Új módszert fedeztek fel a kötőszöveti meszesedés megakadályozására

Évtizedek óta igaznak hitt állítást cáfolt meg az MTA Természettudományi Kutatóközpont Enzimológiai Intézet Váradi András által vezetett kutatócsoportja. Felfedezésük nyomán új, nagyon egyszerű és alacsony költségű terápiával lehet megelőzni a kötőszöveti meszesedés folyamatát.

A módszerrel kezelhetők lehetnek azok is, akik különben 40-50 éves korukban elveszítenék a látásukat.

A gerincesekben az evolúció során kialakult az a szabályozó mechanizmus, amely a kalciumból és a foszfátból álló komplex szerkezetű kristályos biominerált a szervezetben csak a szükséges helyeken, időben és pontos formában engedi kialakulni. Ez az, amit hétköznapi nyelven csont- és fogképződésnek nevezünk. A kalcium-foszfát-alapú hidroxiapatit a kollagénvázakon alakul ki. Kollagén azonban az egész szervezetünkben jelen van, a kötőszöveti mátrix legfontosabb eleme. Finom szabályozási mechanizmusok gondoskodnak arról, hogy a meszesedés, a hidroxi-apatit-képződés a puha szövetekben ne indulhasson meg.

Azonban számos olyan patológiás állapot, betegség ismeretes, amelyet a kötőszövetek meszesedése jellemez: ez érintheti a bőrt, a vesét, sőt a szemet is. Legsúlyosabb következményként az artériák középső rétegét képező simaizom-rostok alkotta struktúrában keletkezik hidroxi-apatit-lerakódás, amelynek következtében az érfal elveszíti rugalmasságát, és nagyon súlyos keringési betegségek alakulnak ki. A patológiás jelenséget genetikai és környezeti okok válthatják ki, de az öregedés természetes következményei is szerepet játszhatnak a folyamatban.

Mit okoz a pirofoszfát-termelődés zavara?

A puhaszöveti meszesedés egyik fontos inhibitora (gátlója) a pirofoszfát, egy természetes metabolit, amely a keringésben körülbelül 1-2 mikromólos koncentrációban van jelen. A vérben megjelenő pirofoszfát jó részének a máj a forrása. Két olyan monogénes öröklődő betegség ismert – ezeket a patológiás meszesedés genetikai modelljeinek tekintik a szakemberek –, amely a pirofoszfát-termelődés zavarával függ össze.

A kevésbé súlyos kór a pseudoxanthoma elasticum (PXE). A betegek várható élettartama nem csökken, életminőségük azonban idővel jelentősen romlik, mert a szemben kialakult meszesedés miatt 40-50 éves koruk körül elveszítik látásukat. A másik kórkép, a csecsemőkori általános artériameszesedés (generalized arterial calcification in infancy, GACI) sokkal súlyosabb: az érrendszerben manifesztálódó tünetek miatt az újszülöttek egy része nem éri meg a harmadik hónapot. 2015-ben vált ismertté, hogy mindkét betegségre a vér alacsony pirofoszfát-szintje jellemző. Sajnos a legegyszerűbb, szubsztitúcós terápia nem jöhetett szóba, mert általánosan elfogadott volt az a nézet, hogy a szájon át bejuttatott pirofoszfát az emésztőrendszerben lebomlik, és nem jut el a véráramba.

Az MTA Természettudományi Kutatóközpont Enzimológiai Intézet (MTA TTK EI) kutatói ezt az állítást cáfolták meg. Kimutatták, hogy a pirofoszfát egyaránt felszívódik egérben és az emberi szervezetben, és sikeresen akadályozták meg a PXE és a GACI egérmodelljében a jellegzetes meszesedés kialakulását az ivóvízhez adott pirofoszfát adagolásával.

Felfedezésük egy új, nagyon egyszerű és alacsony költségű terápiás alkalmazás előtt nyitja meg az utat. Közleményüket a European Molecular Biology Organization tudományos szervezet EMBO Molecular Medicine című folyóirata közölte.

Tévesnek bizonyult a több évtizedes állítás

„Régóta érdekel minket a pseudoxanthoma elasticum” – mondta Váradi András, a kutatócsoport vezetője. – “Öröklődő meszesedési betegségről van szó, amelyet egy transzporter fehérjét kódoló génben bekövetkező mutáció okoz.”

A kutatócsoport korábban olyan terápiás megoldásokon dolgozott, amelyek során a mutáns fehérje konformációját „korrigálták”, így működőképessé tették. Ezekhez a kutatásokhoz a betegség egérmodelljét használták, amelyben a kötőszöveti meszesedés tünetei a beteg emberhez hasonló módon jelentkeznek.

Amikor holland kutatók vizsgálatai nyomán kiderült, hogy ebben a betegségben is a pirofoszfát alacsony szintje a valószínű funkcionális ok, a magyar kutatócsoportban is azonnal szóba került: kár, hogy nem lehet ezt az egyszerű vegyületet szájon át adott gyógyszerként alkalmazni. Általánosan elfogadott volt ugyanis az az álláspont, hogy ez a vegyület biológiailag nem hasznosul. (A pirofoszfát szerepének azonosításában az MTA TTK EI kutatóinak is szerepük volt, egy kritikus fontosságú kísérletet ők végeztek el.)

„Az okokat is ismertük. Az emésztőrendszerünkben nagyon sok olyan enzim működik – ezeket részben saját sejtjeink, részben pedig a bélflóra baktériumai termelik –, amelyek igen hatékonyan bontják a pirofoszfátot. Mindez már-már dogmaként szerepelt minden idevágó tudományos közleményben jó pár évtizedre visszamenőleg. Én azonban kíváncsi voltam, milyen kísérletek alapján vonták le ezt az egyébként logikus állítást. A legnagyobb meglepetésemre azonban az eredeti kísérleteket nem sikerült a publikációkban megtalálnom, pedig már ötven évvel ezelőtti folyóiratszámokban is kerestem” – mondta el Váradi András.

Egyszerű és olcsó terápiás lehetőség

Váradi András végül úgy döntött: az MTA TTK EI laboratóriumában pár hét alatt ellenőrizni tudják, mindez igaz-e. A meszesedő PXE-állatmodellegereknek pirofoszfát-oldatot adtak, és nagy meglepetésükre a szájon át az ivóvízzel bejuttatott pirofoszfát meggátolta a meszesedés kialakulását. Ezután a másik, súlyosabb genetikai betegség, a csecsemőkori általános artériameszesedés egérmodelljének ivóvizébe is pirofoszfát-oldatot adagoltak, ami szintén megakadályozta a tünetek kialakulását. Azt is kimutatták, hogy a szer megjelenik az állatok keringésében, tehát legalább egy része felszívódik, mielőtt lebomlana.

A következő lépés az volt, hogy megfelelő engedély birtokában önkénteseken – saját magukon és kollégáikon – is kipróbálták, hogy a szájon át bejuttatott pirofoszfát észlelhető-e a véráramban. A laboratóriumban rendelkezésre álltak a megfelelő analitikai módszerek. Úgy találták, hogy emberben is felszívódik a vegyület, és könnyen elérhető az a dózis, amelyik a betegekben már helyreállítaná a normális pirofoszfát-szintet a vérplazmában.

„Munkánk nyomán előtérbe került egy nagyon egyszerű, nagyon olcsó terápiás megoldás, hiszen ez az anyag nem mérgező. Az élelmiszeripar nagy mennyiségben használja állományjavítóként, még néhány bébiételben is engedélyezett. Mindez itt volt az orrunk előtt, csak »bedőltünk« a dogmának. A legérdekesebb eredményünk az, hogy rájöttünk, a súlyosabb betegség, a GACI egereiben a szer csak akkor hatásos az utódokra, ha azt az anya a terhesség idején kapja. Tehát a meszesedés kezdeti tüneteit kell megakadályozni, amelyek az utódokban már a magzati korban kialakulnak. Ez egybevág azzal, hogy az emberi betegség is veleszületett, az artériák és az ízületek meszesedése már az újszülöttekben kimutatható” – mondta Váradi András.

Forrás: MTA